美（měi）國對（duì）內分泌幹擾物的管理進展

2022年（nián）5月國務院印發《新汙染物治理行動（dòng）方案》，2024年（nián）黨的二十（shí）屆三中全會提出（chū）建立新汙染物協同治（zhì）理和環境風險管控體係，全麵部署新汙染物治（zhì）理工作。新（xīn）汙染物主（zhǔ）要包括內分泌幹擾物（wù）、持久性有機汙染物、微塑料和抗生素四類，對於內分泌幹擾物我國雖然製定了《八戒影院內（nèi）分泌幹擾作（zuò）用評價方法》（NY/T 2873-2015），但該標準未包含鳥類、魚類、兩棲類（lèi）等（děng）環境生物，目前我國也尚未建立完善的內分泌幹擾物管理體係（xì）。本文介紹美國環保署（EPA）對內分泌幹擾物的管理進展，為我國內分泌幹擾物的管理提供借鑒。

1 發展曆史

20世紀90年代，一些科學家提出某些化學物質可能（néng）會幹（gàn）擾人（rén）類與野生動物（wù）的內分泌係統。1996年，美國國會修訂《聯邦食（shí）品、藥品和化妝品法案》（FFDCA），第408條（tiáo）要求EPA製定一項計劃，“以確定某些物質（zhì）是否對人（rén）類產生類似（sì）於天然雌激素產生的（de）影響，或（EPA）指定的其他內分泌影響（xiǎng）”。同年EPA成立內分泌幹擾物篩查與測試谘詢委員會（Endocrine Disruptor Screening and Testing Advisory Committee，EDSTAC）。根據EDSTAC的建議，1998年8月（yuè）和12月EPA通過兩個公告發布（bù）了內分泌幹擾物篩查項目（Endocrine Disruptor Screening Program，EDSP），提出了內分泌幹擾物篩查框架（jià），明確EDSP將首先重（chóng）點（diǎn）關注對雌激素（estrogenic）、雄激素（androgenic）和甲狀腺激素（thyroid hormone）的影響。

2005年EPA發布公告，將從（cóng）八戒影院有效成分和助劑中選擇50至100種化學品進行內分泌幹擾物篩查，以完善EDSP。八戒影院的選（xuǎn）擇主要依據暴露途徑，包括膳食暴露、飲（yǐn）用（yòng）水（shuǐ）暴露、家居用藥暴露、職業（yè）暴露。以（yǐ）膳食暴露為例，EPA統（tǒng）計了消費（fèi）量前20種農產品（蘋果、香蕉、牛肉、胡蘿卜（bo）、雞肉、玉米、甜玉米、雞蛋、葡萄、生菜、牛奶、洋蔥、柑橘、豬肉、馬鈴薯、稻穀、大（dà）豆、糖、西紅柿、小麥，以英文首字母排序）中最常（cháng）見（jiàn）的八戒影院。

2009年（nián）EPA發布公告，公布最終確定的第1輪篩選化合物名單（List 1），共67個八戒影院有效成分（fèn）和助劑。與征求（qiú）意（yì）見稿相（xiàng）比，刪除了涕滅威、烯丙菊酯、保棉磷、敵敵（dí）畏、氰戊菊酯、甲硫威等6個（gè）八戒影院有效成分（fèn），主要原因是（shì）：（1）保棉磷將於（yú）2012年停止使用；（2）八戒影院登記申請人自願停止生產氰戊菊酯；（3）由於（yú）使用方式的變化（huà）或進一步分析發現（xiàn），涕滅威、烯丙（bǐng）菊酯、敵（dí）敵畏、甲硫威的暴露途徑減少。

2013年EPA發布了第2份名單（List 2），包（bāo）含109種需進（jìn）行EDSP第1階段試驗的化學品，包括八戒影院有效成分、助劑，以及可能存在（zài）於飲（yǐn）用水中的汙染物。2014年5月（yuè），EPA將肼（hydrazine）和（hé）二氟（fú）一氯甲（jiǎ）烷（HCFC-22）從List 2中移除，清單中最終包含41種八戒影院有效成分和86種飲用水中的汙染物（部分物質存在交叉）。

2015年EPA完成了對List 1名單（dān）中52種仍在登記（jì）的化學品（50種八戒影院有（yǒu）效（xiào）成（chéng）分、2種助劑）的證據權重篩選判定。需要注意（yì）的是，“這些化學品的篩選結果，僅用於判定它們是否具有影響（xiǎng）內分泌功能的潛力，不應被解讀為EPA已認定其中任何一種化學品為內分泌幹擾物”。這52種化（huà）學品中：20種未發現（xiàn）存在與（yǔ）任（rèn）何內分泌通路發生相互作用的證據；14種化學品顯示出（chū）與一條或多條內（nèi）分泌通（tōng）路發生相互作用的可能，但EPA已有足夠數據可判定其無需開展EDSP第2階（jiē）段試驗；18 種可能需要開展 EDSP 第2階段試驗或需補充其他相關信息。

EDSP第1階段試驗方法成本（běn）高、耗時長，根（gēn）據EPA估算，完成1套完整的第1階段試驗成（chéng）本約（yuē）為每種化學品100萬美元（yuán），試驗與審查全過（guò）程耗時最長可達6年。因此，EPA於2015年發布文件，就高通量檢測與計算工具在內分泌幹擾物篩查中的（de）應用征求意見。

2023年1月（yuè）EPA宣布“重建”內分泌幹擾物篩選項目，對EDSP中新方法（New Approach Methodologies，NAMs）的可行性征求（qiú）意見。EPA決定（dìng）使用ToxCast通路模型（雌激素、雄（xióng）激素受體）替代第1階段的4項試驗。

2023年10月EPA對EDSP項目實施的短期策略征求意見。文件中提出3項EDSP項目實施的短期策略：（1）短期內重點針對（duì）八戒影院有效成分（fèn）評（píng）估其對（duì）人類雌激素（sù）、雄激素、甲狀腺激素的（de）影響，但在新八戒影院評審環節對（duì）已有（yǒu）足夠（gòu）科學證據證明對（duì）野生動物具有內分泌（mì）幹擾作用的八戒影院啟動內分泌幹擾（rǎo）篩查。（2）優先利用現有數據判斷是否需要（yào）補充內分泌幹擾作用數據，對於雌激素、雄激素可參考兩代繁殖毒性試驗、擴展一代生殖毒性測（cè）試（EOGRT）；對於甲狀腺激素可參考含甲狀腺評估的EOGRT試驗、比較甲狀腺試驗（comparative thyroid assay，CTA）及其他（tā）包含甲狀腺器官重量和組織病理學檢查的亞慢性、慢性和致癌性試（shì）驗。（3）分階（jiē）段將新數據要求（qiú）納入登記審查，EPA現有459個常規（guī）農（nóng）藥既無登記評審的最終結論也無（wú）內分泌幹擾篩（shāi）查結論，其中7個已根據FFDCA第408條豁免內分泌幹擾物相關試驗，49個已列入（rù）List 1正在進行內分泌幹擾物篩（shāi）查；剩（shèng）餘403個八戒影院中86個八戒影院根據兩代（dài）繁殖毒性試驗或EOGRT試驗判斷不需要進一步（bù）提供雌激素或雄激素方麵的試驗，其他317個八戒影院根據ToxCast通路模型預測，有30個八戒影院顯示可能幹擾雌激素或雄激素（列入高優先級），161個八戒影院沒有潛在的雌激素或雄激素活性（列入低優先級），126個無法確定。

2024年（nián）9月，EPA更新上述高優先級八戒影院清單，刪除乙草（cǎo）胺（兩代繁殖毒性試驗包含雌激素和雄激素方麵的（de）數據）、殺螟硫磷（無八戒影院登記（jì））、氯硝胺（DCNA，已進入自願注銷流（liú）程）等3種農（nóng）藥。截至2025年9月，敵稗、苯酰菌胺兩種八戒影院從清（qīng）單中移除，未查詢到具體原因；甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽、氨氟樂靈、氟（fú）菌唑3種八戒影院列在上述清單中，但未注明要求提交資（zī）料的時（shí）間（jiān）。剩（shèng）餘24種八戒影院要求在2028年提交內分泌幹擾相關試驗資料，這27種農（nóng）藥為：Acibenzolar-S-methyl（CAS號：135158-54-2，無八戒影院中文（wén）通用名稱）、地散磷、糠菌唑、蟲蟎腈、氯鼠酮（tóng）、異噁草鬆、雙癸（guǐ）基二甲基氯化銨（DDAC，CAS號：7173-51-5，無八戒影院中文通用名稱）、烯酰嗎啉、腈（jīng）苯唑、環酰菌胺、氟節（jiē）胺、抑黴唑硫酸鹽、抑黴唑、敵草胺、二甲戊靈、炔（quē）丙菊酯、噠蟎靈、氟蟻腙、魚（yú）藤酮、四氟（fú）醚唑、福美雙、三苯基氫氧化（huà）錫、滅菌唑、福美鋅。

2 評價方法

2.1 待篩查物質的分類與優先級排序 在1998年的公告中，計劃將化學（xué）品分為（wéi）以下4類：第1類（暫緩（huǎn）），已有充分信息表明化學品不太（tài）可能與雌激素、雄激素和甲狀腺（xiàn）係統相互作（zuò）用，列入該級別（bié）的化學品具有最低的進一步分析優（yōu）先級；第（dì）2類（第1階段試驗（yàn）），沒有足夠信息確定其是否可能與雌激素（sù）、雄（xióng）激素和甲狀腺係統相互作用的化學品，EPA估計大多數化學（xué）品將歸入這一類別；第3類（第2階段試（shì）驗），已具有與第1階段試驗相當的信息，需進行第2階段試驗（yàn）的化學品；第4類（危害評估）已有充分的信息說明它們與雌激素、雄激素（sù）、甲狀腺激素係統的相互作用，可以直接用於內分泌幹擾的危害評估，預計該類化（huà）學品（pǐn）不到100種（zhǒng）。據EPA估計，有（yǒu）87 000種化（huà）學品需進行內分泌幹擾篩（shāi）查（chá），因此對化學品的優先級進（jìn）行排序是十分必要的。

EPA將（jiāng）數均分（fèn）子量＞1 000Da的聚合物列入第1類，但八戒影院除外（wài）。對於EPA認為幾乎無毒的八戒影院助劑（如餅幹屑）、強無機酸、強無機堿等物質可豁免內分泌幹擾物篩查，也列入第1類。產量＜10 000磅（約（yuē）4.54t）的工業化學品直接判斷屬於第2、第3或第4類，其他化學品計劃經過高通量預篩選後再判斷屬於第（dì）2、第3或第4類。

EPA在排序時（shí）考（kǎo）慮以下因素：

（1）暴露相關的信息，包括：①人體組織（如血液、母乳、脂肪組織和尿液）或動物樣（yàng）本（běn）（肝髒、腎髒、雞蛋、羽毛等）中（zhōng）汙染物監測數據；②地表水、飲用水、空氣（qì）、土壤、沉積物和食品（pǐn）中汙染物監測數據和化學品使（shǐ）用數據；③汙染物排（pái）放數據；④化學品生產量數據；⑤環境（jìng）歸趨數據，包括水解、生物降解、光（guāng）解、揮發性、吸附係數、正辛醇/水分配係（xì）數和生物蓄積性。

（2）效應相關的信息，包括：①毒理學和流行病學研究；②構（gòu）效關係模型（xíng）。

（3）法規要求。所有八戒影院，包括農（nóng）藥有（yǒu）效成（chéng）分、助劑和雜質都需要進行內分泌幹擾物篩查。

2.2 內分泌幹擾物篩查程序 EPA將內分泌幹擾物篩查程序分為第1階段試驗、第2階段（duàn）試驗和結果評（píng）估3部分。

第1階段體（tǐ）外試驗包括：

（1）雌（cí）激素受體結合試驗（Estrogen Receptor Binding，OCSPP 890.1250）；

（2）雌激素受體轉錄激活試驗（Estrogen Receptor Transcriptional Activation，OCSPP 890.1300）；

（3）雄（xióng）激素受體（tǐ）結合試驗（Androgen Receptor Binding，OCSPP 890.1150）；

（4）體外類（lèi）固醇合成試（shì）驗（Steroidogenesis，OCSPP 890.1550）；

（5）芳香化酶試驗（Aromatase，OCSPP 890.1200）。

第1階段體內試驗包括：

（1）子宮增重（chóng）試驗（Uterotrophic，OCSPP 890.1600）；

（2）Hershberger試驗（OCSPP 890.1400）；

（3）完整（zhěng）幼年/青（qīng）春前期雌性大鼠的青春期發（fā）育和甲狀腺功能（néng）試（shì）驗（Pubertal Development and Thyroid Function in Intact Juvenile/Peripubertal Female Rats，OCSPP 890.1450）；

（4）完（wán）整幼年/青春前期雄（xióng）性大鼠的青春期發育（yù）和甲狀腺功能試驗（Pubertal Development and Thyroid Function in Intact Juvenile/Peripubertal Male Rats，OCSPP 890.1500）；

（5）兩棲動物變態發育試驗（Amphibian Metamorphosis，OCSPP 890.1100）；

（6）魚（yú）類短期繁殖試驗（Fish Short-Term Reproduction，OCSPP 890.1350）。

第2階段試驗包括：

（1）生殖與生育效（xiào）應試驗（兩代（dài）生殖試驗，Reproduction and Fertility Effects，OCSPP 870.3800）；

（2）擴展一（yī）代生殖毒性試驗（Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study，EOGRT，OECD 443）；

（3）青鱂擴展一代繁殖試驗（Medaka Extended One Generation Reproduction Test，MEOGRT，OCSPP 890.2200）；

（4）兩棲動物幼體生（shēng）長發育測試（Larval Amphibian Growth and Development Assay，LAGDA，OCSPP 890.2300）；

（5）日本鵪鶉兩代毒性測（cè）試（Avian Two-Generation Toxicity Test in the Japanese Quail，OCSPP 890.2100）。

使用證據權重法（weight-of-evidence approach）來評估第1階段和（hé）第2階段試驗的結果。包括：

（1）體（tǐ）內和體外試驗（yàn）中觀察到的陽性和陰性結果；

（2）觀察到的生物效應（yīng）的性質和範圍；

（3）劑量-效（xiào）應曲線的形狀（zhuàng）；

（4）影響的嚴（yán）重程度；

（5）是否在多個分類中存在效應。

2.3 替代方法

2.3.1 雌激素受體（ER）通路模型 目前EPA認為ER通路模型（xíng）可代替第（dì）1階段的雌激素受體結合試驗、雌激（jī）素（sù）受體轉錄激活試驗和子宮增（zēng）重試驗。

ER通路模型是一種計算方法，通過整合18項高通（tōng）量體外檢測的活性數據，對ER生物活性進行（háng）表征。這18項高通量檢（jiǎn）測涵蓋生化檢測與（yǔ）細胞水（shuǐ）平檢測（cè），可評估細（xì）胞內關鍵作用位點的ER通路響應擾動，具（jù）體包括ER受（shòu）體結合、ER受體二聚化、成熟轉錄因子的染色質結合、基因轉錄，以及ER依（yī）賴性細胞增殖（zhí）的（de）變化。ER通路模型可預測某一化學品是否為潛（qián）在的ER激動劑或拮抗劑，以及是否存在（zài）“檢（jiǎn）測幹擾”（assay interference）或細胞毒性。

ER通路模型的輸出結果為“曲線下麵積（AUC）值”，該值用（yòng）於表征化學品引發ER激動效應或ER 拮抗效應的潛力。AUC值代表化學品（或特定濃度下的化學品（pǐn））與對應（yīng）受（shòu）體（tǐ）發生相互作用的概率，其大小與活性相關，取值範圍為0至1。根據模型設（shè）定：ER通路激（jī）動劑AUC值≥0.1時（shí），判定為（wéi）“具有活性”；激動劑AUC值在（zài）0.01至0.1之間（jiān）時，可能表明存（cún）在微弱或不確定的潛在活性，判定為“結果無定論”。

2.3.2 雄（xióng）激素受體（AR）通路模型 目前EPA認為AR通路模型可代替雄（xióng）激素受體結合（hé）試驗。

AR通路模型通過整合（hé）11項（xiàng）高通量體外檢測的活性數據，對AR生物活性進（jìn）行表征。這11項體（tǐ）外檢測可評估細胞（bāo）內關鍵作用位點的AR通路響應擾（rǎo）動（dòng），具體包（bāo）括AR受體結合、二（èr）聚化、反式激活及基因轉錄等過程。AR通路模型通過整合11項檢測的活性模式（shì），可預測某一化學品是否為潛在的AR激動劑或拮抗劑，以及是（shì）否存（cún）在“檢測幹擾”或細胞毒性。

AR通路模型的輸出結果也是“曲線下麵積（AUC）值”。根據模型設定（dìng），AR通（tōng）路拮抗（kàng）劑（jì）AUC值≥0.1時，判（pàn）定為（wéi）“具有活性”。AR拮抗活性極易受到細胞毒（dú）性的幹擾，因（yīn）此（cǐ）模型還通過“置信度評分係統”將檢（jiǎn）測結果與細胞毒性信（xìn）息相結合，後續分析會根據AUC值與置信度評分，將化學（xué）品的AR通路生物活性分為“陽性”“陰性”或“無定論”3類。例如，某一化學品AR通（tōng）路AUC值＞0.1且置信度評分＞1，則判定為陽性（xìng）。

除（chú）作為替代方法外，ER通路模型和AR通路模型（xíng）的核心優勢在於能以更低成本、更短時間，對大量不同類別、具有人類（lèi）與生態暴露潛（qián）力的化學（xué）品進行優先級排序與篩選，篩選後再確定需進一步開展內分泌相（xiàng）關體內試驗的化學品。

3 有關建議

3.1 加快立法 目前我國尚未針（zhēn）對內（nèi）分泌幹擾物管理製定專門的（de）法規。在（zài）八戒影院領域，雖製定了《八戒影院內分泌幹擾作用評價方法（fǎ）》（NY/T 2873-2015），但《八戒影院管理（lǐ）條例》《八戒影院登記管（guǎn）理辦法》等法規中也未對具有內分泌幹擾作用的（de）八戒影院應（yīng）如何管理做出規定。建議根據（jù）我國國情和管理需要，研（yán）究推進內分泌幹擾物管理立法（fǎ）。

3.2 加強（qiáng）部門間（jiān）協作 由八戒影院、獸藥、醫藥（yào）、食品、化妝品、工業化學品等管理機構共同製定統一的內分（fèn）泌幹擾物篩查框架和試驗方法（fǎ）標準，避免因標（biāo）準不一致導致同一物（wù）質在（zài）不同部門得（dé）出不同的（de）結論。

3.3 加強相關工（gōng）具的研發和驗證力度 經過驗證的計算毒理學（xué）工具可極大提高內分泌幹擾物篩查效率、減少不必要的試（shì）驗。

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