美國（guó）對內分泌幹擾物的（de）管理進展

2022年5月國務院（yuàn）印發《新（xīn）汙（wū）染物治理行動方案》，2024年黨的二十屆三中全會（huì）提出建立新汙染物協同治理和環境風險管控體係（xì），全麵部署新汙染物治理工作。新汙染（rǎn）物主要包括內（nèi）分泌幹擾物、持久性有機汙染物、微塑料和抗生（shēng）素四類，對於內分泌幹擾物我國雖然製定了《八戒影院內分泌幹擾作用評價方法》（NY/T 2873-2015），但該標準未包含鳥類、魚類、兩棲類等環境生物，目（mù）前（qián）我國也尚未建立完善的內分泌（mì）幹擾（rǎo）物管理體係。本文介紹美國環保署（EPA）對內分（fèn）泌幹擾物的管理進展，為我國內分（fèn）泌幹擾物的管理提供（gòng）借鑒。

1 發展（zhǎn）曆史（shǐ）

20世紀90年（nián）代，一些科學家提出某些化學物質可能會幹（gàn）擾人類與野生動（dòng）物的內分泌係統。1996年，美國國會修訂《聯邦食品、藥品和化妝品法案》（FFDCA），第408條（tiáo）要求EPA製定一項計劃，“以確定某些物質是否對人類產生類（lèi）似於天然雌激素產生的影響，或（EPA）指定的其他內分泌影響”。同年EPA成立內（nèi）分泌幹擾物篩查與測試谘詢（xún）委員會（Endocrine Disruptor Screening and Testing Advisory Committee，EDSTAC）。根據EDSTAC的建議，1998年8月和12月EPA通過兩個公告發（fā）布（bù）了內分泌幹擾物篩查項目（Endocrine Disruptor Screening Program，EDSP），提出了內分泌幹擾物篩查框架（jià），明確EDSP將首先重點關注對雌（cí）激素（estrogenic）、雄激素（androgenic）和甲狀腺激素（thyroid hormone）的影（yǐng）響。

2005年EPA發布公告（gào），將（jiāng）從八戒影院有效成分和助劑中選擇50至100種化學品進行（háng）內分泌幹擾物篩（shāi）查，以完善EDSP。八戒影院的選擇主要依據暴露途徑，包括膳（shàn）食暴露、飲用（yòng）水（shuǐ）暴露、家居用（yòng）藥暴露、職（zhí）業暴（bào）露。以膳食（shí）暴露（lù）為例，EPA統計了消（xiāo）費量（liàng）前（qián）20種（zhǒng）農產品（蘋果、香蕉、牛肉、胡（hú）蘿卜、雞肉、玉米、甜玉（yù）米、雞蛋（dàn）、葡萄、生（shēng）菜、牛（niú）奶、洋蔥、柑橘、豬（zhū）肉、馬鈴薯、稻穀、大豆、糖、西紅柿、小麥，以（yǐ）英文首字母（mǔ）排序）中最常見的（de）八戒影院。

2009年EPA發布公告，公布最終確定的第1輪篩選化合物名單（List 1），共（gòng）67個八戒影院有（yǒu）效成（chéng）分和助劑。與征求意（yì）見稿相比，刪除了涕滅威、烯丙菊酯、保棉磷、敵敵畏、氰（qíng）戊菊酯（zhǐ）、甲（jiǎ）硫威（wēi）等6個八戒影院有效成分，主要原因是：（1）保棉磷將於2012年停止使用（yòng）；（2）八戒影院登記申請人自願停止生產氰戊菊酯；（3）由於（yú）使用方式的變化或進一步分析發現，涕滅（miè）威、烯丙菊酯、敵敵畏、甲硫威的暴露途徑減少。

2013年EPA發布了第2份名單（List 2），包含109種需進行EDSP第1階段試驗的化學（xué）品，包括八戒影院有效成分（fèn）、助劑，以及可能（néng）存在於飲用水中的汙染物。2014年5月，EPA將肼（hydrazine）和二氟一氯甲烷（HCFC-22）從List 2中移除，清單中最終包含41種農（nóng）藥有效成分和86種飲用水中的汙染物（wù）（部分物質存在交叉）。

2015年EPA完成了對List 1名單（dān）中52種仍（réng）在登記的化學品（50種八戒影院有效成分、2種助劑）的證據權重篩選判定。需要注意的是，“這些化學品的篩選結果（guǒ），僅用於判定它們是否具有影響內分泌功（gōng）能的潛力，不應被解讀為EPA已認定其中任何一種化學品為（wéi）內分（fèn）泌幹（gàn）擾物”。這52種化學品中：20種未發現存在與任何內分（fèn）泌通路發生相互作用的證據；14種化學品顯示出與一（yī）條或多條內分泌通路發生相互作用的可能，但EPA已（yǐ）有足夠（gòu）數據可判定其無需開展EDSP第2階段試驗；18 種可能（néng）需要開展（zhǎn） EDSP 第2階段（duàn）試驗或需補充其他相關信息。

EDSP第1階段試驗方法（fǎ）成本（běn）高、耗時長，根（gēn）據EPA估算，完成1套完整的第1階段試驗成本約為每種化學（xué）品100萬美元，試驗與審查全過程耗時最（zuì）長可達6年。因此，EPA於2015年發布文件，就高通量檢測與計算工具在內（nèi）分泌幹擾（rǎo）物篩查中的應用征求意見。

2023年1月EPA宣布“重（chóng）建”內（nèi）分泌幹擾物篩選項目，對EDSP中新方法（New Approach Methodologies，NAMs）的可（kě）行性（xìng）征求意見。EPA決定使用ToxCast通路模型（雌激素、雄激素受體）替代（dài）第1階段的4項試驗。

2023年（nián）10月EPA對EDSP項目實施的短（duǎn）期策略征求意見。文件中提出3項EDSP項（xiàng）目實施的短期策略：（1）短期內重點針對八戒影院有效（xiào）成分評估（gū）其對人類雌激素、雄激素、甲狀腺激素的影響（xiǎng），但在新農（nóng）藥評審環節對已（yǐ）有足夠科學證據證明對野生動（dòng）物（wù）具有內分（fèn）泌幹擾作用的八戒影院啟（qǐ）動內分泌幹擾篩查。（2）優先利用現有數據判斷是否需要補充內分泌幹擾作（zuò）用數據，對於雌激素、雄激素可參考（kǎo）兩代繁殖毒性試驗、擴展（zhǎn）一代（dài）生殖毒（dú）性測試（EOGRT）；對於甲狀腺激素可參考（kǎo）含甲狀腺評估（gū）的EOGRT試驗、比較甲狀腺試驗（comparative thyroid assay，CTA）及其他包（bāo）含（hán）甲狀腺器官重量和（hé）組（zǔ）織病理學檢查的亞慢性、慢性和致癌性試驗。（3）分階段將新數據（jù）要求納入登記審查，EPA現有459個（gè）常規八戒影院既無登記評審的最終結論也無內分泌幹擾篩查結論，其中7個（gè）已根據FFDCA第408條豁免（miǎn）內分泌幹擾物相關試驗，49個已列入List 1正在進行（háng）內分泌幹擾物篩查；剩餘（yú）403個八戒影院中86個八戒影院根據兩代繁殖毒（dú）性試驗或EOGRT試驗判斷不需要進（jìn）一步提（tí）供雌激（jī）素或雄激素方麵的試（shì）驗，其他（tā）317個農（nóng）藥根據ToxCast通路模型預測，有30個農（nóng）藥顯示可能幹擾雌激素或雄激素（列入高優先級（jí）），161個農（nóng）藥沒有潛在（zài）的雌激素或雄激素活性（xìng）（列入低優先級（jí）），126個無法（fǎ）確（què）定。

2024年9月，EPA更新上述高優先（xiān）級八戒影院（yào）清（qīng）單，刪除乙草胺（兩代繁殖毒性（xìng）試（shì）驗包含雌激素和雄激素方麵的數據（jù））、殺螟硫磷（無八戒影院登記）、氯硝胺（DCNA，已進入自願注銷流（liú）程）等3種八戒影院。截至2025年9月，敵稗（bài）、苯（běn）酰菌胺兩（liǎng）種（zhǒng）八戒影院從（cóng）清單中移除，未查詢（xún）到具體原因；甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽（yán）、氨氟樂靈、氟菌唑3種（zhǒng）八戒影院列在（zài）上（shàng）述清單中，但未（wèi）注明要求提（tí）交（jiāo）資料的時間。剩（shèng）餘24種八戒影院要求在2028年（nián）提交內分泌幹擾相關試驗資料，這27種八戒影院為：Acibenzolar-S-methyl（CAS號：135158-54-2，無八戒影院中文通用名稱）、地散磷、糠菌（jun1）唑、蟲蟎腈、氯鼠酮、異噁草鬆、雙癸（guǐ）基（jī）二甲（jiǎ）基氯化銨（ǎn）（DDAC，CAS號：7173-51-5，無八戒影院中文通用名（míng）稱）、烯（xī）酰嗎（ma）啉、腈苯唑、環酰（xiān）菌（jun1）胺、氟節胺、抑黴唑硫酸鹽（yán）、抑黴（méi）唑（zuò）、敵草胺、二（èr）甲戊靈、炔丙菊酯、噠蟎（mǎn）靈、氟蟻腙、魚藤酮、四氟醚唑（zuò）、福美雙、三苯基（jī）氫氧（yǎng）化錫、滅菌唑、福美鋅（xīn）。

2 評價方法

2.1 待篩查物質的分類與優先級排序 在1998年（nián）的公告中，計（jì）劃將化學（xué）品分為以下4類：第1類（暫緩），已有充分（fèn）信息表明化學品不太可能與雌激素、雄激（jī）素和（hé）甲狀腺係統相互作用，列入該級別的化學品具有（yǒu）最低的（de）進一步分析優先級；第2類（第1階段試驗），沒有足夠信息確定（dìng）其是否可能與雌激素、雄激素和甲狀腺係統相互作用的化學品，EPA估計大多數化學品將歸入這一類別；第3類（第2階段試驗），已具有與第1階段試驗（yàn）相當的信息（xī），需進行第2階段（duàn）試驗的化學品；第4類（危害評估）已有充分的（de）信息說明（míng）它們與雌激素、雄激素、甲狀腺激素（sù）係統的相互作用，可以直接用於內分泌幹擾的危害評估，預計該類化學（xué）品不到100種。據EPA估計，有87 000種化學（xué）品需進行內（nèi）分泌幹擾篩查，因此對化學品的優先級進（jìn）行排序是十分必要的。

EPA將數（shù）均（jun1）分子量＞1 000Da的聚合物列入第1類，但八戒影院除外。對於EPA認為幾乎無毒的八戒影院助劑（如餅幹屑）、強無機酸、強無機堿等物質可豁免內分泌幹擾物篩查，也列入（rù）第（dì）1類。產量（liàng）＜10 000磅（約（yuē）4.54t）的工業化學品直接判斷屬於第2、第3或第4類，其他化（huà）學品（pǐn）計劃（huá）經過高通量預篩選後再判斷屬（shǔ）於第2、第3或第4類。

EPA在排序時考慮以（yǐ）下因素：

（1）暴露相關的信息，包括：①人體組織（如血液、母乳、脂肪組織（zhī）和尿液）或（huò）動物樣本（肝髒、腎髒、雞蛋、羽毛等）中汙染物監（jiān）測數據；②地表水（shuǐ）、飲用水（shuǐ）、空氣、土壤（rǎng）、沉積物和食品中汙染物監測數據和化學品使用數（shù）據；③汙染物排（pái）放數據；④化學品生產量數（shù）據；⑤環境歸趨數據，包括水（shuǐ）解、生物降解、光解、揮發性（xìng）、吸附係數、正辛醇/水分配係數和生物蓄積性。

（2）效應相（xiàng）關的（de）信息，包括：①毒（dú）理學和流行病學研究；②構效關係模型。

（3）法規要求。所有（yǒu）八戒影院，包括八戒影院（yào）有效成分、助劑和雜質都（dōu）需要進行內分泌幹（gàn）擾物篩查。

2.2 內（nèi）分泌幹擾物（wù）篩（shāi）查程序 EPA將內（nèi）分泌幹擾物篩查程序分為第1階段試驗、第2階段試驗和結果評估（gū）3部分。

第（dì）1階段體（tǐ）外試（shì）驗包括：

（1）雌激素（sù）受體結合試驗（yàn）（Estrogen Receptor Binding，OCSPP 890.1250）；

（2）雌激素受體轉錄激（jī）活試驗（Estrogen Receptor Transcriptional Activation，OCSPP 890.1300）；

（3）雄激素受體結合試（shì）驗（Androgen Receptor Binding，OCSPP 890.1150）；

（4）體外類固（gù）醇合成試驗（Steroidogenesis，OCSPP 890.1550）；

（5）芳香化酶試驗（Aromatase，OCSPP 890.1200）。

第1階段體內試驗包括：

（1）子宮增重試驗（Uterotrophic，OCSPP 890.1600）；

（2）Hershberger試驗（OCSPP 890.1400）；

（3）完整幼（yòu）年/青（qīng）春前期雌性大鼠的青春期發育和甲狀腺功能試驗（Pubertal Development and Thyroid Function in Intact Juvenile/Peripubertal Female Rats，OCSPP 890.1450）；

（4）完（wán）整幼年/青春前期雄性大鼠的青春期發育和甲狀腺功（gōng）能試驗（Pubertal Development and Thyroid Function in Intact Juvenile/Peripubertal Male Rats，OCSPP 890.1500）；

（5）兩棲動物變（biàn）態發育試驗（Amphibian Metamorphosis，OCSPP 890.1100）；

（6）魚類短（duǎn）期繁殖試驗（Fish Short-Term Reproduction，OCSPP 890.1350）。

第2階段試驗包括：

（1）生殖與生育效應試驗（兩代生殖試（shì）驗，Reproduction and Fertility Effects，OCSPP 870.3800）；

（2）擴展一代生殖毒性試（shì）驗（Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study，EOGRT，OECD 443）；

（3）青鱂擴（kuò）展一代繁殖（zhí）試驗（Medaka Extended One Generation Reproduction Test，MEOGRT，OCSPP 890.2200）；

（4）兩棲動物幼體生長發育測試（Larval Amphibian Growth and Development Assay，LAGDA，OCSPP 890.2300）；

（5）日（rì）本鵪鶉兩代毒性（xìng）測試（Avian Two-Generation Toxicity Test in the Japanese Quail，OCSPP 890.2100）。

使（shǐ）用證據權重法（weight-of-evidence approach）來評估第1階段和第2階段試驗（yàn）的結果。包括：

（1）體內和體外試驗中（zhōng）觀（guān）察（chá）到（dào）的陽性和陰性結果；

（2）觀察（chá）到的（de）生物效應的性（xìng）質和範圍；

（3）劑量-效應曲線的形狀（zhuàng）；

（4）影響的嚴重程度；

（5）是（shì）否在多個分類中存在效應。

2.3 替代方（fāng）法

2.3.1 雌激素受體（ER）通（tōng）路（lù）模型 目前EPA認為ER通路（lù）模型可代替第（dì）1階段的雌激素受體結合試驗、雌激素受體轉錄激活試驗和子宮增重試（shì）驗。

ER通路模型是一種計算方法，通過整合18項高通量體外檢測的活性數據，對ER生物活性進行表征。這18項高通量檢測涵蓋生化檢測與細胞水平檢測，可評估細胞內關（guān）鍵作用位點（diǎn）的ER通路響應擾（rǎo）動，具體包括ER受體結合、ER受體二聚化、成熟轉錄因子的染色質結合、基因轉錄，以及ER依（yī）賴性細胞增殖的變化。ER通路模型可預測某一化學品是否為（wéi）潛在的（de）ER激動劑或（huò）拮抗（kàng）劑，以（yǐ）及（jí）是否存在“檢測幹（gàn）擾”（assay interference）或細胞毒性。

ER通路模型的輸出結果為“曲線下麵積（AUC）值”，該值用於表征化學品引（yǐn）發ER激動效應或ER 拮抗效應的（de）潛（qián）力。AUC值代表化學品（或特定濃度下的化學品）與對應受體發生相互（hù）作用（yòng）的概率，其大小與活性相關，取值（zhí）範圍為0至1。根據模型設定：ER通（tōng）路激動（dòng）劑AUC值≥0.1時，判定為（wéi）“具有活性”；激動劑AUC值（zhí）在0.01至0.1之間時，可能表明存在微（wēi）弱或不確定（dìng）的潛在活性，判定為“結果無定論”。

2.3.2 雄激素受體（AR）通路（lù）模型 目前EPA認為AR通路模型可代替雄激素受體結合試驗（yàn）。

AR通路模型通過整合11項高通量體外檢測的活性數（shù）據，對AR生物（wù）活（huó）性進（jìn）行表征。這11項體外檢測可評估細胞內關鍵作用位點的AR通路響應擾動，具體包括AR受體結合、二聚（jù）化、反式激活及基因（yīn）轉錄等過程。AR通路模型通過整合11項檢測的活性（xìng）模（mó）式，可預（yù）測某一化學（xué）品是否為潛在的AR激動劑或拮抗劑，以及是（shì）否存在“檢測幹擾（rǎo）”或細胞毒性。

AR通（tōng）路模型的輸出結果也是（shì）“曲線下麵積（AUC）值”。根據模型設定，AR通（tōng）路拮抗劑AUC值≥0.1時，判定（dìng）為“具有活性”。AR拮抗活（huó）性極易受到細胞毒性的幹擾，因此模型還通過“置信度評分係統”將檢測結果（guǒ）與細胞毒性信息相結合，後續分析會根據AUC值與置（zhì）信度評分，將化學品的AR通路生物活（huó）性分為“陽性”“陰性”或“無定論”3類。例如，某（mǒu）一化學品AR通路AUC值＞0.1且置信度（dù）評分＞1，則判定為（wéi）陽性。

除作為替代方法外，ER通路模型（xíng）和AR通路模型的核心優勢在（zài）於能（néng）以更低成本、更短（duǎn）時（shí）間，對大量不同類別、具有人類與生態暴露潛力的化學品進行優先級排序與篩選，篩選後再（zài）確（què）定需進一（yī）步開（kāi）展內分泌相關體內試驗的化學品。

3 有關建（jiàn）議（yì）

3.1 加快立法 目前我國尚未針對內分泌幹擾物管理製定專門的法規。在（zài）八戒影院領域，雖製定了《八戒影院內分泌幹擾作用（yòng）評價方法》（NY/T 2873-2015），但《八戒影院管理條例（lì）》《八戒影院登記管理（lǐ）辦法》等（děng）法規中也未對具有（yǒu）內（nèi）分泌幹（gàn）擾（rǎo）作用的八戒影院應如何管理（lǐ）做出規定（dìng）。建議根據（jù）我國國情和管理需要，研（yán）究推進內分泌幹擾物（wù）管（guǎn）理（lǐ）立法。

3.2 加強部門間協作 由八戒影院、獸（shòu）藥、醫（yī）藥（yào）、食品、化妝品、工業化學品等（děng）管理機構共同製定統一的內分（fèn）泌幹擾物篩查框架和試驗方法標準，避（bì）免因標準不一致導致同一物質在不同部門得出不同的結論（lùn）。

3.3 加強相關工具（jù）的研發和驗證力度 經（jīng）過驗證的計算毒理學工具可（kě）極大提高（gāo）內分泌幹擾物篩查效率、減少不必要的試驗。

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